围攻广州城者，以平、靖二藩为主，其中尚可喜最为主动，其为平南王，广东一省即为满清予其知藩地，尚可喜有经营之念，自当效力。
五月中旬，二汉藩攻城，其先攻北城，然惠藩有陆军支援火炮三十余，其中十八磅重炮便有九门，另自红夷炮、佛郎机等火炮七十余，百门火炮一时开火，声势震天，予以汉藩重大杀伤，尚可喜麾下少有水军，难以隔绝珠江水道，只得暂缓攻城，围而不打，四处寻觅铸炮匠人，以广东本地上佳铁料铸炮。
攻城之炮，素来为火炮铸造之寻常，其无需考量重量、移动，因此可加厚加长，而广东本地冶铁业发达，匠人无数，寻觅之下，仅用三月便是铸造火炮四十余尊，盖为红夷大炮，其重量逾八千斤，立于炮垒，难以挪移，但威力甚大，轰击城墙，声势骇人，然铸炮水准不足，击二百发则报废，但尚可喜仍重此道，接连命人铸炮。
铸炮之时，平藩四处寻觅火器精专者，求得原明军数位，又从澳门寻觅荷兰炮手十余，将麾下火炮交由红毛夷指挥，更是平添威力。
杜永和在城中亦有佛郎机和合众国炮手相助，炮战持续日久，而广州城墙高而薄，非防炮之上选，亦难布设重炮炮位，逐渐落败，广州北城墙塌陷，杜永和率军退居广州新城防守，同时计划撤退事宜。
广州围城战持续六月，广西战场传来消息，济尔哈朗亲率大军屯于全州，吸引瞿式耜麾下主力，而孔有德则突袭镇峡关，得手之后，精兵进入广西，占平乐，断漓江，桂林侧翼暴露，后路被断，瞿式耜麾下各军阀听闻，纷纷逃窜，瞿式耜见大势已去，孤身留守桂林城，为孔有德所俘获。
桂林失守，广西门户大开，皇帝再次奔逃，由梧州逃往南宁，而消息传进广州，军心不稳，引发广州守将叛逃，大破杜永和撤退之计划，杜永和在内河舰队支援下，撤出广州，所余兵丁不过三千，其余军卒与守城丁壮为尚可喜所屠。
永历五年末，两广崩局，而满清兵马充足，士气正旺，平、靖二藩各挡粤西和香港，而满洲八旗入广西受孔有德节制，一路追杀永历帝，永历由南宁逃入云南，孔有德领兵追入滇地，而济尔哈朗则率军进入贵州，西南局势比原历史更为崩溃，此时孙可望尚未整合云贵之兵马，满清主力从贵州、广西两路夹击，连破十余城市，汇聚余昆明城下，此为满清最强一击。
济尔哈朗率军七万与西军对阵，双方接阵十余场，互有胜负，然西军兵力分散又乏粮草，渐渐不支，满清军队作势一鼓作气，征服西南，却突闻一噩耗，不得已撤军返回湖广、广西，西南危局顿解。
满清皇父摄政王多尔衮身亡，京城中枢动荡，皇权不稳！
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