二十九年，入朝。时朝廷言者谓天下事定，行枢密院可罢；江浙行省参知政事张瑄，领海道，亦以为言。枢密副使暗伯问于珪，珪曰：“见上当自言之。”召对，珪曰：“纵使行院可罢，亦非宣所宜言。”遂得不罢。命为枢密副使。太傅月兒鲁那演言：“珪尚少，姑试以佥书，果可大用，请俟他日。”帝曰：“不然，是家为国灭金、灭宋，尽死力者三世矣，而可吝此耶！”拜镇国上将军、江淮行枢密副使。
成宗即位，行院罢。大德三年，遣使巡行天下，珪使川、陕，问民疾苦，赈恤孤贫，罢冗官，黜贪吏。还，擢江南行御史台侍御史，换文阶中奉大夫，迁浙西肃政廉访使。劾罢郡长吏以下三十余人、府史胥徒数百，征赃巨万计。珪得盐司奸利事，将发之。事干行省，有内不自安者，欲以危法中珪，赂遗近臣，妄言珪有厌胜事，且沮盐法。帝遣官杂治之，得行省大小吏及盐官欺罔状，皆伏罪。召珪拜佥枢密院事，入见，赐只孙冠服侍宴，又命买宅以赐，辞不受。拜江南行台御史中丞，因上疏，极言天人之际、灾异之故，其目有修德行、广言路、进君子、退小人、信赏必罚、减冗官、节浮费，以法祖宗成宪，累数百言。劾大官之不法者，不报；并及近侍之荧惑者，又不报。遂谢病归。久之，拜陕西行台中丞，不赴。
武宗即位，召拜太子谕德。未数日，拜宾客，复拜詹事，辞不就。尚书省立，中外汹汹，中丞久阙，方议择人，仁宗时在东宫，曰：“必欲得真中丞，惟张珪可。”即日召拜中丞。至大四年，帝崩，仁宗将即位，廷臣用皇太后旨，行大礼于隆福宫，法驾已陈矣，珪言：“当御大明殿。”御史大夫止之曰：“议已定，虽百奏无益。”珪曰：“未始一奏，讵知无益！”入奏，帝悟，移仗大明。既即位，赐只孙衣二十袭、金带一。帝尝亲解衣赐珪，明日复召，谓之曰：“朕欲赐卿宝玉，非卿所欲。”以帨拭面额，纳诸珪怀，曰：“朕泽之所存，朕心之所存也。”
皇庆元年，拜荣禄大夫、枢密副使。徽政院使失列门请以洪城军隶兴圣宫，而己领之，以上旨移文枢密院，众恐惧承命，珪固不署，事遂不行。延祐二年，拜中书平章政事，请减烦冗还有司，以清政务，得专修宰相之职，帝从之，著为令。教坊使曹咬住拜礼部尚书，珪曰：“伶人为宗伯，何以示后世！”力谏止之。皇太后以中书右丞相铁木迭兒为太师，万户别薛参知行省政事，珪曰：“太师论道经邦，铁木迭兒非其人，别薛无功，不得为外执政。”车驾度居庸，失列门传皇太后旨，召珪切责，杖之。珪创甚，舆归京师，明日遂出国门。珪子景元掌符玺，不得一日去宿卫，至是，以父病笃告，遽归。帝惊曰：“乡别时，卿父无病。”景元顿首涕泣，不敢言。帝不怿，遣参议中书省事换住往赐之酒，遂拜大司徒，谢病家居。继丁母忧，庐墓寝苫啜粥者三年。六年七月，帝忆珪生日，赐上尊、御衣。
至治二年，英宗召见于易水之上曰：“四世旧臣，朕将畀卿以政。”珪辞归。遣近臣设醴。丞相拜住问珪曰：“宰相之体何先？”珪曰：“莫先于格君心，莫急于广言路。”是年冬，起珪为集贤大学士。先是，铁木迭兒既复为丞相，以私怨杀平章萧拜住、御史中丞杨朵兒只、上都留守贺伯颜，大小之臣，不能自保。会地震风烈，敕廷臣集议弭灾之道，珪抗言于坐曰：“弭灾，当究其所以致灾者。汉杀孝妇，三年不雨；萧、杨、贺冤死，非致沴之端乎！死者固不可复生，而情义犹可昭白，毋使朝廷终失之也。”又拜中书平章政事，侍宴万寿山，赐以五带。
三年秋八月，御史大夫铁失既行杀逆，夜入都门，坐中书堂，矫制夺执符印，珪密疏言：“贼党罪不可逭。”既皆伏诛，铁木迭兒之子治书侍御史锁南，独议远流，珪曰：“于法，强盗不分首从，发冢伤尸者亦死。锁南从弑逆，亲斫丞相拜住臂，乃欲活之耶！”遂伏诛。盗窃仁庙神主，时参知政事马剌兼领太常礼仪使，当迁左丞，珪曰：“以参政迁左丞，姑曰叙进。而太常奉宗祏不谨，当待罪，而反迁官，何以谢在天之灵！”命遂不下。
泰定元年六月，车驾在上都。先是，帝以灾异，诏百官集议，珪乃与枢密院、御史台、翰林、集贤两院官，极论当世得失，与左右司员外郎宋文瓚诣上都奏之。
帝不从。珪复进曰：“臣闻日食修德，月食修刑，应天以实不以文，动民以行不以言，刑政失平，故天象应之。惟陛下矜察，允臣等议，乞悉行之。”帝终不能从。
未几，珪病增剧，非扶掖不能行。有诏：常见免拜跪，赐小车，得乘至殿门下。帝始开经筵，令左丞相与珪领之，珪进翰林学士吴澄等，以备顾问。自是辞位甚力，犹封蔡国公，知经筵事，别刻蔡国公印以赐。泰定二年夏，得旨暂归。
三年春，上遣使召珪，期于必见。珪至，帝曰：“卿来时，民间如何？”对曰：“臣老，少宾客，不能远知，真定、保定、河间，臣乡里也，民饥甚，朝廷虽赈以金帛，惠未及者十五六，惟陛下念之。”帝恻然，敕有司毕赈之。拜翰林学士承旨、知制诰兼修国史，国公、经筵如故。帝察其诚病，命养疾西山，继得旨还家。
未几，起珪商议中书省事，以疾不起。四年十二月薨，遗命上蔡国公印。珪尝自号曰淡庵。子六人。
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